Blutgerinnungshemmer

Blutgerinnungshemmer – altbewährte und moderne Substanzen

Unser Körper ist ein perfekt funktionierendes und ausgeklügeltes System. Erleiden wir beispielsweise kleine Verletzungen, setzt sogleich die Blutgerinnung ein, damit die Blutung gestoppt wird. Gleichzeitig wird dafür gesorgt, dass die Gerinnung nicht zu schnell abläuft, so dass als Folge eine Thrombose entstehen könnte. Bei Menschen, die als „Bluter“ bezeichnet werden, ist dieses Gleichgewicht gestört.
Sie haben einen angeborenen Gerinnungsdefekt. Schon bei kleineren Verletzungen bluten sie stark. Da ihnen bestimmte Gerinnungsfaktoren fehlen, gerinnt ihr Blut nicht schnell genug. Vor allem innere Blutungen stellen somit eine große Gefahr für Bluter dar.

Vielleicht haben Sie schon einmal von Freunden, Bekannten oder innerhalb Ihrer Familie den Ausspruch gehört: „Ich bin jetzt ein künstlicher Bluter!“ Wie wird man zu einem künstlichen Bluter? Meist ist der Grund eine Vorerkrankung wie ein Schlaganfall. Um Thrombosen und Embolien zu vermeiden, werden blutverdünnende Medikamente gegeben. Was bewirken diese Substanzen in unserem Körper? Bei welchen Erkrankungen sind sie für uns von Nutzen? Welche Medikamente sind auf dem Markt und worin unterscheiden sie sich voneinander, bzw., wie sind die Wirkunterschiede?

Diese Fragen, die sich im Zusammenhang mit blutgerinnungshemmenden Mitteln, sogenannten Antikoagulanzien, ergeben, möchten wir Ihnen beantworten.

Um die Wirkweise bzw. die Wirkunterschiede der einzelnen Medikamente besser verstehen zu können, sei an diese Stelle kurz der Ablauf der Blutgerinnung dargestellt. Die Blutgerinnung (griech. Hämostase) dient dem Verschluss von Blutgefäßverletzungen. Mit ihrer Hilfe werden Blutungen zum Stillstand gebracht. Es wird der übermäßige Blutaustritt verhindert und so die Voraussetzung für die Wundheilung geschaffen. Wichtig ist, dass die Blutgerinnung auf den Ort der Verletzung begrenzt bleibt. Innerhalb gesunder Gefäße und gesunder Gewebe dürfen keine Blutgerinnsel entstehen, da dadurch zum Teil akute Durchblutungsstörungen hervorgerufen werden können, die wiederum zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen können. Die Blutgerinnung lässt sich in zwei Vorgänge aufteilen, die miteinander in Wechselwirkung stehen.

Zunächst findet die primäre, sogenannte zelluläre Hämostase, die Blutstillung, statt. Hier sind Blutplättchen, die Wandzellen der betroffenen verletzten Blutgefäße sowie Gewebe außerhalb des Gefäßes beteiligt. Vereinfacht dargestellt verengt sich das Gefäß zunächst, dann heften sich Blutblättchen an das „Leck“, also die Öffnung, aus der das Blut austritt und verkleben miteinander. Auf diese Weise wird der erste Wundverschluss hergestellt. Bei der sekundären Hämostase, der eigent-lichen Blutgerinnung, wird dieser noch lose Verschluss durch die Bildung von Fibrinfäden verstärkt und gefestigt. Hierbei spielt die zeitlich genau aufeinander abgestimmte Aktivierung von etwa einem Dutzend im Plasma enthaltenen Gerinnungsfaktoren eine wichtige Rolle.
Bestehen in diesem Netzwerk Funktionsstörungen, z. B. durch genetische Defekte, können Erkrankungen, wie die oben schon beschriebene „Bluterkrankheit“ (im Fachjargon als „Hämophilie“ bezeichnet) auftreten.

Wird ein Gefäß verletzt, dann kommt das Blut mit umliegendem Bindegewebe in Berührung, unter anderem mit Kollagenfasern. Kollagen ist ein Strukturprotein, das nahezu überall im Extrazellularraum (= Raum außerhalb der Zellen, der mit Flüssigkeit gefüllt ist) vorhanden ist. Hier haften sich zunächst die Thrombozyten (Blutplättchen) an. Die Thrombozyten haben im gesunden Körper eine Anzahl von etwa 150 bis 400.000 pro Milliliter. Diese zunächst dünne Behaftung der Wunde wird durch weitere Blutproteine wie Fibronektin oder Laminin weiter verstärkt. Funktionsdefekte im Bereich dieser Faktoren können zu Blutgerinnungserkrankungen wie das „von-Willebrand-Syndrom“ führen. Durch die Vernetzung werden die Thrombozyten aktiviert, was zur Ausschüttung von Kalziumionen, ADP, Serotonin und Thromboxan A2 führt. Letztgenanntes Protein bewirkt eine starke Gefäßverengung, eine sogenannte Vasokonstriktion (lat. constringere = zusammenschnüren). Das Ergebnis ist, dass ein weißer Thrombozytentropf entsteht. Die normale Dauer für diesen Prozess, der auch als Blutungszeit bezeichnet wird, beträgt im gesunden Körper etwa 1 bis 4 Minuten und kann im Labor gemessen werden. Um einen weiteren stabileren Gefäßverschluss auf Dauer zu gewährleisten, setzt nachfolgend die eigentliche Blutgerinnung ein.

Um überschießende Blutgerinnselbildungen zu verhindern, wird die Aktivierung von den Gerinnungsfaktoren V und VIII gleichzeitig durch ein Protein C gehemmt. Die Aktivierung dieses Proteins C erfolgt wiederum durch das Protein S. Mangelzustände im Bereich dieser beiden Proteine können eine starke Neigung für die Bildung von Thrombosen zur Folge haben. Diese Neigung ist auch bekannt als „Faktor-V-Leiden“, benannt nach der holländischen Stadt Leiden, wo die Erkrankung erstmalig dokumentiert wurde.

Therapie mit Antikoagulanzien
Fälschlicherweise werden Antikoagulanzien häufig als Blutverdünner beschrieben. Der Wirkmechanismus besteht jedoch auf einer direkten Beeinflussung der Vorgänge innerhalb der Blutgerinnung. Als eigentliche Blutgerinnungstherapie könnte man den im Mittelalter häufig durchgeführten Aderlass ansehen, wo aus dem Ablassen einer bestimmten Blutmenge ein Zellverlust des Blutes resultierte. Dieser konnte durch das Trinken von reichlich Flüssigkeit wieder ausgeglichen werden. Wenn überhaupt der Aderlass ein positives Ergebnis beim Patienten gehabt hat, dann aufgrund der blutverdünnenden Wirkung, die sich bei vielleicht schon damals vorhandenen Erkrankungen, wie Bluthochdruck, koronaren Herzerkrankungen und sonstigen Durchblutungsstörungen positiv bemerkbar gemacht hat. Ansonsten hat der Aderlass den meisten Menschen vermutlich eher geschadet als genützt. Die eigentliche Therapie mit Antikoagulanzien-Substanzen ist bereits seit 1922 bekannt. Ein Farmer in North Dakota, USA beobachtete bei seinen Rindern schwere Blutungen, an denen die Tiere häufig verstarben, nachdem sie große Mengen an Süßklee als Futter bekommen hatten. Als Auslöser für diese Süßklee-Erkrankung wurde knapp 20 Jahre später Dikumarol genannt. Dikumarol hemmt das für die Blutgerinnungsfaktorenbildung wichtige Vitamin K innerhalb der Leber. Ein Nachfolgeprodukt ist das heute bekannte Marcumar, das neben Aspirin am häufigsten als Blutgerinnungshemmer (Antikoagulanz) in der heutigen Medizin verordnet wird.

Antikoagulanziensubstanzen:
Im medizinischen Bereich gibt es zwei Hauptindikationen, um die Blutgerinnung zu hemmen. Häufigster Grund für eine langfristige therapeutische Antikoagulation ist das Vorhofflimmern oder Vorhofflattern. Bei dieser Herzrhythmusstörung besteht ein erhöhtes Embolie-Risiko. Das heißt, dass sich durch die Herzrhythmusstörungen hervorgerufene Blutgerinnsel aus dem Herzen lösen können und nachfolgend zu einem Verschluss eines peripheren Gefäßes führen können. Die Folgen eines solchen Gefäßverschlusses können sowohl ein Herzinfarkt als auch ein Schlaganfall sein. Eine periphere Arterienembolie infolge eines Gefäßverschlusses kann außerdem zum Absterben der betroffenen Extremität führen.

Zweithäufigster Grund sind die Behandlungen von Thrombosen, meist der Beinvenen. Hier soll die Blutgerinnungshemmung in der Akutphase die weitere Ausdehnung der Thrombose, bzw. ein späteres Wiederauftreten verhindern. Auch vor, während und nach Operationen sowie bei einer notwendigen Bettlägerigkeit werden häufig, zumindest für kurze Zeit gerinnungshemmende, blutverdünnende Medikamente den Patienten gegeben. Sie werden prophylaktisch zur Vermeidung von Thrombosen und Lungenembolien eingesetzt. Der Fachausdruck für dieses Vorgehen lautet Thromboseprophylaxe. In diesem Fall sind niedrigere Dosierungen erforderlich als in der Behandlung bereits erlittener Thrombosen. Nachfolgend sollen kurz die eingesetzten Medikamente vorgestellt werden.

Heparin
Als „Bauchspritze“, wird Heparin vornehmlich während der stationären Behandlung zur Thrombosevorbeugung verabreicht. Das Mittel kann nicht in Tablettenform gegeben werden, sondern muss als Eiweißkomplex gespritzt werden. Heparin bindet sich an das Protein
Antithrombin, was eine Auflösung von bereits bestehenden und sich bildenden Blutgerinnseln bewirkt und die Wirkung des Blutgerinnungsfaktors X außer Kraft setzt. Die Gerinnungskaskade kommt dadurch zum Erliegen. In der postoperativen Phase werden auch im ambulanten Bereich Heparin-Injektionen noch weiter durchgeführt, z. B. nach Knie-gelenksoperationen für 2-4 Wochen, nach Hüftgelenksoperationen für 4-6 Wochen. Ebenfalls zur Vorbeugung von Thrombosen bei längeren Flug- und Busreisen hat sich die zwei-malige Injektion direkt vor und nach erfolgter Reise bewährt. Üblicherweise wird die Heparintherapie mit Tragen von Kompressionsstrümpfen bzw. Wickeln der Beine kombiniert.

Aspirin
(Wirkstoff: Acetylsalizylsäure)
Aspirin ist allgemein als schmerz- und fiebersenkendes Medikament bekannt, das dafür in Dosierungen von 500 mg verwendet wird. In niedrigen Dosierungen bei 100-150 mg wird die Acetylsalizylsäure als Wirkstoff jedoch vornehmlich von den Thrombozyten gebunden. Hier führt das Medikament zu einer irreversiblen, d. h. nicht mehr aufzulösenden Anheftung an das Enzym Cyclooxygenase (COX), welches für
die Synthese des Blättchenfaktors Thromboxan-A2 benötigt wird. Hierdurch unterbleibt die initiale blutgerinnungshemmende Wirkung durch die Blutplättchen. Da die Überlebensdauer der Blutplättchen bei ca. 8-10 Tagen liegt, dauert die Aspirinwirkung ebenso lange. Infolgedessen muss Aspirin 100 etwa 8-10 Tage vor einer geplanten
Operation abgesetzt werden.

Neuere Thrombozytenaggregationshemmer
Eine stärkere Beeinflussung auf die Thrombozytenaggregation bringen neuere Substanzen wie das Clopidogrel (Plavix), das 2009 eingeführte Prasugrel (Efient) sowie das Ticagrelor (Brilique). Diese Medikamente bewirken eine irreversible Blockierung von Thrombozytenoberflächenrezeptoren. Daher werden diese Substanzen vornehmlich und mit großem Erfolg in der Nachtherapie eines erlittenen Herzinfarktes eingesetzt. Die Kombination mit Aspirin 100 für ein Jahr ist dabei einer Monotherapie mit einer einzigen dieser Substanzen deutlich überlegen. Nach über einem Jahr verblassen jedoch die positiven Effekte dieser Kombinationstherapie. Dafür treten häufig andere Blutungskomplikationen auf, so dass aktuell eine Kombination von Aspirin 100 sowie Clopidogrel bzw. Prasugrel für 12-15 Monate nach erlittenem Herzinfarkt empfohlen wird. Auch nach Akutdiagnose eines frischen Herzinfarktes, kann z. B. im Notarztwagen sofort eine hohe Dosis dieser Substanzen verabreicht werden, um eine Infarktausdehnung und Infarktkomplikation zu verhindern.

Marcumar
(Wirksubstanz Phenprocoumon)
Seit über 50 Jahren steht der Vitamin K-Gegenspieler Phenprocoumon für eine sichere orale Antikoagulationstherapie bei vielen kardiologischen Indikationen, insbesondere bei Vorhofflimmern. Im Unterschied zu den neueren Gerinnungshemmern, kann er auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Phenprocoumon muss individuell dosiert werden. Die Überwachung der gerinnungshemmenden Wirkung
erfolgt über den Quickwert.

Ein Quickwert von 100% entspricht der Gerinnungszeit bei Gesunden, entsprechend niedrigere Werte ergeben den Wirkungsgrad der Blutgerinnungshemmung an. Eine effektive Blutgerinnungshemmung wird ab einem Quickwert unter 40% erreicht. Die Zielwerte der Therapie sind abhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung. Bei Herzklappenfehlern oder künstlichem Klappenersatz ist eine strenge Therapieeinstellung auf Werte zwischen 15 und 20% erforderlich. Zur Prophylaxe einer Thrombose reichen Werte um die 30-35%. Die Wirkung des Marcumars wird durch die Ernährung sowie andere Medikamente beeinflusst. Vitamin K fördert die Bildung der Blutgerinnungsfaktoren II, V, VII und IX. Vitamin K ist besonders in Kohlarten und grünem Gemüse vorhanden. Patienten brauchen auf diese gesunden Lebensmittel jedoch nicht zu verzichten. Wichtig ist nur, dass täglich relativ gleichmäßige Mengen dieser Nahrungsmittel zu sich genommen
werden, um stark schwankende Quickwerte zu vermeiden. Vor
geplanten Operationen müssen Marcumar und Aspirin abgesetzt werden. Um eine Operation ohne vermehrte Blutungen durchführen zu können, ist ein Quickwert von über 40% erforderlich. Vorsicht! Verschiedene Medikamente können den Wirkspiegel des Marcumars durch Verdrängung von Leberenzymketten (Cytochrom P450)
innerhalb der Leber als auch durch Verdrängung von Bluteiweißen stark beeinflussen. Dazu gehören auch frei verkäufliche Medikamente wie Johanniskraut und Ibuprofen. Bei Einnahme solcher Medikamente oder Substanzen halten Sie bitte Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Zusätzlich zum Quickwert dient die Bestimmung des INR-Wertes als Vergleichswert für Patienten, die gerinnungshemmende Mittel einnehmen müssen. INR bedeutet International-Normalizet-Ratio. Normal ist ein INR von 1,0. Therapiert wird bei Werten zwischen 2,0 und 2,5. Ein hohes Blutungsrisiko besteht ab Werten von 4,5. Quickwert und INR-Messung können auch vom Patienten selbstständig durchgeführt werden. Die Entscheidung, ob die Kosten für ein verordnetes Messgerät übernommen werden, obliegt den Krankenkassen. Bei Bedarf ist eine Antragstellung durch Patient und den behandelnden Arzt erforderlich. Schulungen zur Bedienung des Gerätes, sogenannte
Coagu-Check-Schulungen, werden in unserer Praxis von erfahrenen und speziell ausgebildeten Arzthelferinnen durchgeführt.

Neue Antikoagulanziensubstanzen
In den letzten zwei Jahren sind neue Antikoagulanziensubstanzen auf den Markt gekommen. Sie wirken, indem sie eine direkte Hemmung der Blutgerinnungsfaktoren Thrombin (Dabigatran, Handelsname Pradaxa) bzw. des Faktors Xa erreichen.

Dabigatran
(Handelsname Pradaxa)
Dieser neue direkte Thrombin-Gegenspieler steht in Kapselform zur Verfügung. Der Vorteil gegenüber Marcumar ist, dass hier eine Laborüberwachung der Therapie unnötig ist. Ein Gegenmittel bei überschießender Wirkung ist nicht bekannt. Das Dabigatran ist seit 2008 zugelassen, zunächst zur perioperativen Thromboseprophylaxe, insbesondere bei Hüft- und Kniegelenksoperationen.

Rivaroxaban
(Handelsname Xarelto)
Dieses Mittel ist ein oral einzunehmender Hemmstoff des Faktors Xa. Die Substanz enthält ein breites Indikationsspektrum: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien; Einsatz bei Vorhofflimmern oder bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren wie Herzinsuffizienz, Hypertonie, Diabetes mellitus sowie Einsatz bei der Behandlung von tiefen Venenthrombosen, Prophylaxe von rez. Thrombosen sowie Lungenembolien nach akuter tiefer  Beinvenenthrombose beim Erwachsenen. Der Vorteil für den Patienten liegt in der einmaligen Dosierung als Prophylaxe, auch hier sind Laborkontrolluntersuchungen nicht erforderlich.

Ausblick
Wie sich die neuen Substanzen in der medizinischen Behandlung in den nächsten Jahren bewähren werden, bleibt abzuwarten. Naturgemäß ist ihr Einsatz mit deutlich höheren Therapiekosten verbunden. Eine Umstellung auf die neuen Medikamente ist in vielen Fällen auch aus medizinischer Sicht bei guten Vorerfahrungen in der Marcumar-Therapie nicht zwingend erforder-lich. Die tatsächliche Umstellung hängt vom jeweiligen Einzelfall ab.